« Cross-talk » entre rétinoides et proteine-kinases: impact en cancérologie et émergence de nouvelles thérapies (CREPIThER)
Fiche projet
ANNÉE
2007
Appel à projets
Projets Libres 2007 (INCa)
Acronyme
CREPIThER
Resumé
La transformation maligne de cellules est fréquemment associée à l’altération des voies de signalisation qui sont essentielles au maintien des fonctions normales cellulaires et plus particulièrement à l’équilibre mort/survie. La réactivation des signalisations devenues aberrantes lors de la cancérogenèse représente l’une des approches de la thérapie anticancéreuse. En particulier, la restauration des voies apoptogènes au niveau des cellules cancéreuses qui ont échappé à l'apoptose assurerait leur éradication de manière spécifique. Des travaux antérieurs réalisés dans le laboratoire ont indiqué que les voies de signalisation dépendantes de l’acide rétinoïque peuvent non seulement déclencher la différentiation mais agir également comme inducteurs puissants de l'apoptose sélective des cellules tumorales. Les récepteurs de l’acide rétinoique sont des phosphoprotéines dont l'activité est modulée par diverses kinases impliquées dans multiples voies de signalisation. L'impact thérapeutique potentiel de ce « cross talk » acide retinoique- protéines kinases a été mis en exergue suite à l'observation qu’ un niveau élevé d’AMP cyclique associé à des ligands RXR induit la différentiation et l'apoptose de cellules leucémiques normalement insensibles à l'acide rétinoïque. Ainsi il est évident que ce « cross talk » est intéressant non seulement d’un point de vue mécanistique, mais aussi dans le cadre de la mise au point de nouvelles voies thérapeutiques. Le présent projet a trois objectifs principaux : i) comprendre au niveau moléculaire comment la phosphorylation de RAR, RXR et PML-RAR module la fonctionnalité de ces protéines, ii) étendre nos travaux sur le « cross-talk » entre rétinoides et voies de signalisation afin d’optimiser les effets des retinoides et/ou de lever la résistance aux retinoides et iii) mieux comprendre les bases moléculaires de l’apoptose sélectivement induite dans les cellules tumorales. Ce projet sera initié en utilisant divers systemes cellulaires in vitro et ex vivo. Il sera prolongé par une étude in vivo chez la souris afin de permettre le developpement futur d’études cliniques. Un tel projet devrait apporter de nouveaux éléments au mécanisme de fonctionnement des RAR et RXR et optimiser les thérapies présentes et futures basées sur l’utilisation de l’acide rétinoique.
Territoire
Alsace
Mots clés
Retinoid receptors / Protein kinases / Phosphorylation / cyclic AMP / cell differentiation / apoptosis Récepteurs aux rétinoïdes / Protéines kinases / phosphorylation / AMP cyclique / différenciation cellulaire / apoptose