EN DE

Early determination of aggressiveness of primary tumors (RIO2007)

Fiche projet

ANNÉE

2007

Appel à projets

Poursuite de l'Action Concertée Incitative 2004 (INCa)

Acronyme

RIO2007

Resumé

Contexte scientifique : Le cancer est une maladie dynamique faisant intervenir de nombreux processus biologiques menant d’une cellule normale à une tumeur métastatique aggressive. Il était admis depuis de nombreuses années que des étapes successives d’altérations génétiques menaient à une aggressivité de plus en plus grande. Un nouveau concept est que les caractères d’aggressivité seraient déjà présents au sein de la tumeur primitive. Le potentiel métastatique pourraitt donc être acquis quand la tumeur devient localement invasive. Dans ce contexte, le projet de recherche de l’Axe IV du Cancéropôle Grand-Est qui consiste à étudier les phases précoces de l’invasion tumorale est donc d’actualité, et les questions posées tout-à-fait pertinentes. Quelles sont les fonctions respectives des cellules cancéreuses et environnantes dans ces processus ? Quel est le rôle de la matrice extrax-cellulaire (MEC) et des enzymes s’y rapportant ? Descriptif du projet : Le financement de l’ACI2004 a permis de construire un consortium multidisciplinaire associant des laboratoires de recherche cliniques et académiques focalisant leur énergie pour comprendre l’invasion tumorale locale précoce. Ce projet est fondé sur l’originalité, la compétence internationale, la pertinence et la faisabilité. Cette approche multidisciplinaire incluse : moyens, expérience, qualité et plates-formes techniques. Plusieurs points forts ont été acquis durant ces 2 dernières années (12 publications internationales et 10 soumises ou en révision) : plus de la moitié des échantillons de tumeurs (tête et cou, colon, poumon) ont été collectées, les données cliniques et la qualité validées ; optimisation des techniques pour un usage sur de très petits échantillons ; expériences préliminaires de validation (microdissection laser, extraction d’DNA, recherche de microsatellites, CGH, imagerie spectroscopique Infrared, xenogreffes); commencement des analyses; commencement des études de fonction des molécuiles candidates impliquées dans les interactions/communications cellule-MEC (type IV collagen, Lumican, Elastin, Laminin-1 and –5), la dégradation de la matrice (métalloprotéases and inhibiteurs: MMP-1, -2, -7, -9, -11 and –14, et TIMP-1 and –2), les jonctions cellule-cellule (Occludin, claudins, zona occludens 1 (ZO1), ZO2, Traf4, E-cadherin, beta-catenin) et la transcription (Net, TMEM16A, Cdx2). Ces études seront poursuivies dans le projet ACI2007. En effet, plusieurs points restent à finaliser et d’autres doivent être entrepris à l’aide des outils qui ont été mis en oeuvre et validés précédemment. Nous proposons donc un projet complémentaire pour finaliser nos travaux visant in fine à améliorer notre compréhension des processus d’invasion locale et à la mise en évidence de molécules utiles pour faciliter la détermination précoce de l’aggressivité tumorale et la mise en oeuvre de thérapies innovantes. Résultats attendus : L’analyse d’une large cohorte de patients doit permettre de mettre en évidence des marqueurs d’évolution tumorale. De plus, l’analyse fonctionnelle des molécules candidates apportera des données majeures concernant la plasticité cellulaire et la conversion de cellules non-invasives en cellules cancéreuses invasives. Ceci inclue la dédifférenciation des cellules tumorales (transition épithélio-mésenchymateuses ; TEM) et le rôle critique du microenvironment. Etant donné que l’acquisition des propriétés invasives joue un rôle clef dans les phases initiales de la tumrorigenèse, il est extrèmement important d’identifier les méchanismes conduisant à l’expression coordonnée dee molécules potentiellement impliquées. En effet, la restauration de la cohésion cellulaire ou encore la correction des interactions/échanges homotypiques et hétérotypiques entre cellules cancéreuses et stromales pourraient avoir la capacité de rétablir les mécanismes de contrôle et de retourner vers la normalité.