Rôle de APPBP1 dans la radiosensibilité des tumeurs de l'oropharynx infectées par HPV (APPBP1-VADS)
Fiche projet
ANNÉE
2008
Appel à projets
Soutien à la formation à la recherche translationnelle en cancérologie d’étudiants en médecine et de jeunes médecins (INCa)
Acronyme
APPBP1-VADS
Resumé
Contexte : Les cancers épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures (VADS) sont en France le quatrième type de cancer le plus fréquent chez l’homme, et se classent au cinquième rang pour la mortalité. Ils sont traités en fonction des stades par des associations séquentielles de chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie. Le virus du papillome humain (HPV) est un facteur de risque de cancer des VADS. Les tumeurs qu’il provoque semblent différentes au niveau clinique dans leur mode de présentation et leur réponse aux radiations ionisantes et à la chimiothérapie. Les caractéristiques biologiques de ces tumeurs sont également distinctes : par exemple, l’expression de l’oncoprotéine virale E6 induit la dégradation de p53, qui reste néanmoins exprimé sous sa forme sauvage dans les cellules infectées, alors que la majorité des cancers VADS HPV négatifs sont caractérisés par la présence de mutations du gène codant p53 qui altèrent sa fonction de manière irréversible. La présence de la forme native de p53 dans les tumeurs HPV positives permettrait un processus apoptotique consécutif à des radiations ionisantes, expliquant ainsi leur plus grande radio-sensibilité. Projet : Une étude par CGH array comparant le transcriptome de 8 tumeurs HPV + avec les tumeurs HPV – de même localisation (Oropharynx) a été réalisée dans le Laboratoire de Biologie Tumorale du centre Paul Strauss que je souhaite rejoindre. Cette analyse a permis de définir une délétion spécifique des tumeurs HPV + dans un cluster de gènes en 16q. Dans ce cluster est localisé le gène APPBP1, (Amyloid Precursor Protein Binding Protein 1) qui est connu pour être necessaire à la NEDDylation des protéines de la famille des cullines et donc à la modulation de leur activité. Or la culline Cul7 est une oncoprotéine régulant l’induction de l’apoptose Myc-dépendante. D’autre part, il a été montré que la NEDDylation de p53 via MDM2 inhibe son activité de régulation de la transcription. Le gène APPBP1 est donc, de part sa fonction décrite à ce jour, un gène candidat intéressant dont la perte dans les tumeurs HPV+ pourrait jouer un rôle dans la régulation de l’apoptose radio-induite p53-dépendante. La partie biologique de mon projet a pour but de comparer par RT-PCR quantitative l’expression de APPBP1 dans les tumeurs HPV + et HPV –. Nous disposons de 300 échantillons de tumeurs de l’oropharynx de patients traités par chirurgie suivie de radiothérapie ou radiochimiothérapie et conservés dans la tumorothèque de Centre Paul Strauss. La partie clinique de mon projet est une analyse rétrospective des dossiers médicaux des patients qui ont tous été traités et suivis au Centre en recueillant pour chacun les facteurs pronostiques, les thérapeutiques utilisées et les résultats en terme de contrôle locorégional, de survie sans récidive, de survie sans second cancer, de survie spécifique et de survie globale. Les résultats biologiques de l’expression de APPBP1 obtenus en laboratoire seront confrontés aux données cliniques. Résultats attendus : Nous espérons valider in vivo la dérégulation de l’expression du gène APPBP1 dans les tumeurs HPV + et affirmer le rôle d’APPBP1 dans la radiosensibilité des tumeurs HPV +. Dans la deuxième partie nous étudierons l’utilisation d’APPBP1 comme bio marqueur de l’infection par HPV, comme facteur pronostique et comme marqueur prédictif de la réponse au traitement par radiothérapie. Dans l’avenir nous nous appuierons sur l’expertise acquise pendant cette étude pour débuter une étude prospective dans le but de proposer un traitement adapté à nos patients.
Territoire
Alsace