Nanoparticules excitables par des rayons X pour la thérapie photodynamique de glioblastomes multiformes
Fiche projet
ANNÉE
2011
Appel à projets
PLBIO 2011 - Projets libres de Recherche Biomédicale Cancer (INCa)
Resumé
Le pronostic du glioblastome reste parmi les plus graves de la cancérologie. Le traitement des tumeurs primitives malignes du cerveau dont le glioblastome multiforme (GBM ou astrocytomes de grade IV) est la forme la plus agressive, représente un des plus important défi. La chirurgie reste l’option thérapeutique de référence, l’exérèse ne concernant que la partie volumineuse centrale de la tumeur, tandis que la zone périphérique infiltrante est, quant à elle ciblée par des traitements supplémentaires comme la radiothérapie et/ou la chimiothérapie. Malgré les progrès de la neurochirurgie et de la radiothérapie, l’espérance de vie à 5 ans ne dépasse pas 10%. La radiosensibilisation des tumeurs hypoxiques, et surtout l'augmentation de la dose d'irradiation délivrée n'ont pas permis d'améliorer significativement les résultats du traitement de ces tumeurs, que ce soit par irradiation hyper fractionnée, externe complétée, en conditions stéréotaxiques ou interstitielle, ou même conformationnelle avec modulation d'intensité. La radiothérapie standard nécessite une adaptabilité des doses délivrées pour réduire la toxicité et ne pas altérer l’architecture des tissus sains adjacents. Les recherches actuelles se concentrent à la fois sur l’adjonction d’une thérapie complémentaire locale au sein du foyer opératoire après intervention mais aussi sur la mise au point de technologies innovantes qui contribueraient à rendre moins toxique la radiothérapie pour les tissus sains environnants. Des études de cas cliniques ont montré que la PDT interstitielle (iPDT) pouvait se présenter comme une alternative thérapeutique intéressante pour les tumeurs astrocytaires de haut grade après récidive ou durant la chirurgie; les îlots tumoraux persistants en berge de la cavité de résection et invisibles au microscope opératoire peuvent être détruits jusqu’à 20 mm de profondeur. Les récentes avancées technologiques nous ont amené à envisager une stratégie thérapeutique novatrice pouvant combiner PDT et radiothérapievia l’utilisation de scintillateurs nanoparticulaires excitables par des rayons X. Plus précisément, le concept consiste à utiliser des nanoparticules contenant dans leur cœur un scintillateur qui, excité par des rayons X, peut émettre des photons à leur tour réabsorbés par le photosensibilisateur lui-même greffé dans la matrice de la nanoparticule. Le spectre d’émission de ces scintillateurs doit être judicieusement choisi pour coïncider avec le spectre d’absorption de l’agent photosensibilisant (e.g. les nanoparticules de BaFBr:Eu2+:Mn2+ peuvent être excitées par des rayons X et émettent à 400, 500 et 640 nm, zone d’absorption classique des photosensibilisateurs; Morgan et al., Radiat Res, 2009). Les récentes publications caractérisant ce type de nanoscintillateurs nous permettent d’envisager l’utilisation de nanoparticules pour de la PDT, excitables par radiothérapie(rayon X standard en provenance d'une source d'énergie extra corporelle) pour le traitement des astrocytomes de haut grade. Par ailleurs, radiothérapie et PDT agissent simultanément et l’action simultanée des deux traitements permettra d’envisager un effet synergique; le scintillateur de la nanoparticule excité par les rayons X durant la radiothérapie génère les photons susceptibles d’activer le photosensibilisateur pour engendrer une activité photodynamique. Pour être efficace en tant qu’agent pour la PDT, les nanoparticules sélectionnées avec, dans le cœur un scintillateur, et un photosensibilisateur au niveau matriciel, devront répondre aux exigences suivantes : le spectre d’émission du nanoscintillateur doit correspondre au spectre d’absorption du photosensibilisateur garantissant par transfert d’énergie une activation efficace de la molécule photo-activable et la production d’oxygène singulet (1O2); le nanoscintillateur doit émettre fortement après excitation aux rayons X et produire de la luminescence; le photosensibilisateur doit être facilement couplé à la nanoparticule avec un taux de charge ajustable; la nanoparticule doit être non-toxique, stable dans un environnement biologique avec une biocompatibilité optimisée par coating afin d’empêcher les opsonines de s’adsorber à sa surface.C’est dans ce contexte que nous développerons de véritables nanoplateformes hybrides composées d’un cœur de (Gd2O3:Tb3+, Gd2O3:Eu3+, Gd2O3:Eu3+Eu2+,Gd2O2S:Eu3+) sensible à l’agent énergétique (rayonnement X) appliqué à distance lors de la phase d’activation et d’une coquille extérieure (ou matrice) biocompatible composée d’une couche de silice mésoporeuse qui facilitera la conjugaison du photosensibilisateur et du surfactant.
Partenaires
Territoire
Lorraine