Implication of α6β4 integrin in inflammation and colorectal tumorigenesis (INTADK)

Fiche projet


ANNÉE

2008

Appel à projets

Formes précoces du cancer colorectal (INCa)

Acronyme

INTADK

Resumé

  Contexte scientifique Les interactions des cellules avec la matrice extracellulaire (ECM) sont essentielles à la formation des tissus, au maintien de leur intégrité et à leurs fonctions. Les altérations de ces interactions conduisent à des pathologies. Les intégrines sont les principaux récepteurs des molécules de l’ECM, qui lient les ligands matriciels via leur domaine extracellulaire et établissent des connexions avec des éléments du cytosquelette ou de signalisation par l’intermédiaire de leur domaine cytoplasmique. L’intégrine a6b4 que nous étudions est un récepteur majeur de laminines et un élément des hémidesmosomes. Elle est exprimée dans l’intestin au cours du développement et chez l’adulte. L’objectif de ce projet est d’analyser l’implication de l’intégrine a6b4 dans la progression tumorale intestinale. Description du projet : Nous avons produit un nouveau modèle de souris dans lequel la délétion de l’intégrine a6b4 est induite spécifiquement dans l’épithélium intestinal. Ces souris développent une inflammation sévère chronique et des tumeurs colorectales. Dans le contexte de cet appel à projet, l’intérêt de ces souris est que la séquence des évènements de l’inflammation modérée puis sévère (prolapsus rectal) à l’apparition de carcinomes colorectaux (CRC) peut être suivie. Nous proposons d’utiliser cette lignée pour définir les mécanismes cellulaires et moléculaires de la progression tumorale, et pour identifier une relation entre les voies de signal associées aux intégrines avec les principales voies impliquées dans la tumorigénèse intestinale. Nous réaliserons une analyse approfondie du phénotype mutant, examinerons les conséquences de la mutation sur les autres voies importantes dans la tumorigenèse intestinale et tenterons d’identifier des altérations de voies de signal. Au fur et à mesure des progrès réalisés, il sera important d’établir des parallèles avec les pathologies de CRC chez l’homme en examinant l’expression des marqueurs identifiés dans des collections de tumeurs inflammatoires humaines. Résultats attendus Cette analyse pourra conduire à l’identification de marqueurs qui permettent de suivre la progression des CRC. Nous espérons contribuer à une meilleure connaissance de la régulation des interactions cellulaires et leur importance dans la tumorigénèse intestinale, et du lien entre inflammation et CRC. Dans le contexte du présent appel à projets de l’INCa, ce projet s’intègre dans l’Axe 3.

Partenaires

Dr GEORGES-LABOUESSE Elisabeth (porteur)

Dr NEUVILLE Agnès

Dr OREND Gertraud

Territoire

Alsace

Axes

Axe B "Innovation en recherche translationnelle - Biomarqueurs, imagerie et essais cliniques précoces"

Mots clés

Molécules d’adhérence cellulaire / récepteur intégrine et lame basale / inflammation / adénocarcinome / signalisation cellulaire